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抗癌药的第二重功用-【新闻】

发布时间:2021-04-09 14:11:17 阅读: 来源:铁钉厂家

网导读:以往的临床前研究和当前的临床试验一直将焦点放在MLN4924的抗癌特性上。MLN4924的体外研究表明,其对多种肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用,其中包括......

来自南昌大学一附院、密歇根大学、浙江大学医学院等处的研究人员证实,NEDD8活化酶小分子抑制剂MLN4924能够在体外刺激肿瘤球体形成,并在体内促进干细胞分化及创伤愈合。这一重要的研究发现发布在5月9日的《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

南昌大学一附院的王共先(GongxianWang)教授及任职于密歇根大学和浙江大学医学院的孙毅(YiSun)教授是这篇论文的共同通讯作者。王共先教授具有廿余年临床工作经验,致力于泌尿生殖系统疾病的临床诊治及基础研究。

孙毅教授长期从事恶性肿瘤发生发展的分子机制、分子标志物/抗肿瘤分子靶点鉴定及小分子抗癌药物开发的研究工作,是该研究领域的领军者之一。今年1月,孙毅教授领导来自密歇根大学、浙江大学的研究人员证实,FBXW7通过XRCC4的K63连接多聚泛素化促进了非同源末端连接(NHEJ)。这一重要的研究发现发布在MolecularCell杂志上。2015年,孙毅课题组证实Erbin是Sag-βTrCPE3连接酶的一个新底物,可调节KrasG12D诱导的皮肤肿瘤发生。这一研究成果公布在JournalofCellBiology杂志上。

Cullin-RING泛素连接酶(CLRs)是最大的E3连接酶家族。NEDD8介导的Neddylation修饰是CRL激活的必要条件。MLN4924也称作pevonedistat,是近期报道的一种有效的、选择性的NEDD8活化酶的小分子抑制剂,其能够与NEDD8活化酶结合形成NEDD8活化酶-MLN4924化合物,从而抑制NEDD8活化酶,控制部分依赖于CRL酶的泛素化途径,最终影响相关蛋白的降解。

以往的临床前研究和当前的临床试验一直将焦点放在MLN4924的抗癌特性上。MLN4924的体外研究表明,其对多种肿瘤细胞的生长具有明显的抑制作用,其中包括人结肠癌细胞、头颈部鳞状细胞癌细胞、人胶质瘤细胞、胰腺癌、淋巴瘤等。在动物实验中,MLN4924同样表现出了明显的抑制肿瘤生长的作用。

在这篇PNAS新文章中,研究人员意外地第一次证实了,以纳摩尔浓度施加MLN4924可在体外显著刺激肿瘤球体形成,及在体内刺激肿瘤发生与人类癌细胞和小鼠胚胎干细胞的分化。这些刺激效应可归因于(i)通过阻断c-MYC降解导致c-MYC累积及(ii)通过诱导EGFR二聚化持续激活EGFR和其下游信号通路,包括PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/MEK/ERK。最后,他们证实MLN4924可加速EGF介导的皮肤伤口愈合,并在体外培养环境中刺激细胞迁移。

综合这些数据,新研究揭示出Neddylation修饰可能调控了干细胞增殖和分化,低剂量的MLN4924或许对于干细胞治疗及组织再生具有治疗价值。

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